Codeofchina.com is in charge of this English translation. In case of any doubt about the English translation, the Chinese original shall be considered authoritative.
YY/T 0681 comprises the following parts under the general title Test methods for sterile medical device package:
—— Part 1: Test guide for accelerated aging;
—— Part 2: Seal strength of flexible battier materials;
—— Part 3: Internal pressurization failure resistance of unrestrained packages;
—— Part 4: Detecting seal leaks in porous packages by dye penetration;
—— Part 5: Detecting gross leaks in medical packaging by internal pressurization (bubble test);
—— Part 6: Evaluation of chemical resistance of printed inks and coatings on flexible packaging materials;
—— Part 7: Evaluating inks or coating adhesion to flexible packaging materials using tape;
—— Part 8: Coating/adhesive weight determination;
—— Part 9: Burst testing of flexible package seals using internal air pressurization weight restraining plates;
—— Part 10: Test for microbial barrier ranking of porous package material;
—— Part 11: Determining integrity of seals for medical packaging by visual inspection;
—— Part 12: Flex durability of flexible barrier films;
—— Part 13: Slow rate penetration resistance of flexible barrier films and laminates;
—— Part 14: Testing the microbial barrier for porous packaging materials under moist conditions and with passage of air;
—— Part 15: Performance testing of shipping containers and systems;
—— Part 16: Test for climatic stressing of packaging system.
This is part 1 of YY/T 0681.
This part is developed in accordance with the rules given in GB/T 1.1-2009.
This part replaces YY/T 0681.1-2009, Test methods for sterile medical device package - Part 1: Test guide for accelerated aging. In addition to editorial changes, the following main technical changes have been made with respect to YY/T 0681.1-2009:
——for sterile packaging, the term "packaging" is replaced with "sterile barrier system";
——"actual-time aging" is changed to "real-time aging" in a unified way;
——subclause 4.2 under "Significance and use" is modified to "the packaging system shall…";
——subclause 4.5 is added to "Significance and use";
——subclause 5.4 under “Apparatus” requires that the temperature-measuring device “can be properly recorded”;
——subclause 6.5 is added to the "Accelerated aging theory";
——"for example, the temperature selected should be at least 10℃ lower than the Tg of the material” is deleted from subclause 7.2.3 under "Accelerated aging plan";
——notes 3 and 4 are added to subclause 7.2.3 under "Accelerated aging plan";
——subclause 7.4.5 is added to the "Accelerated aging plan";
——subclause 7.5 is deleted from the "Accelerated aging plan";
——clause 8 "Post-aging testing guidance" is revised on the whole;
——Figure B.1 is deleted from Annex B;
——”where applicable, Practice ASTM D 4169 may be referred to for...” is deleted from B.5;
——the note to Annex B.6 is changed to “Humidity effects can be evaluated as part of the package system design performance qualification testing”;
——Annex C (Informative) “Using relative humidity in aging protocols” is added.
Attention is drawn to the possibility that some of the elements of this document may be the subject of patent rights. The issuing body of this document shall not be held responsible for identifying any or all such patent rights.
This part was proposed by the National Medical Products Administration of People’s Republic of China.
This part is under the jurisdiction of the National Technical Committee 342 on Medical Syringes of Standardization Administration of China.
This part replaces YY/T 0681.1-2009.
Test methods for sterile medical device package - Part 1: Test guide for accelerated aging
1 Scope
This part of YY/T 0681 provides guidance for developing accelerated aging protocols.
This part is applicable to rapidly determine the effects, if any, due to the passage of time on the sterile integrity of the sterile barrier system (SBS), as defined in GB/T 19633.1-2015 and the physical properties of their component packaging materials.
Note 1: Information obtained using this part of YY/T 0681 may be used to support expiration date claims (i.e. shelf life) for medical device sterile barrier systems.
This part is not applicable to real-time aging protocols.
Note 2: The accelerated aging test addresses the sterile barrier systems in whole with or without devices. The sterile barrier system material and device interaction compatibility that may be required for new product development or the resulting evaluation is not addressed in this part.
Note 3: It is essential that real-time aging test be performed to confirm the accelerated aging test results.
Note 4: Methods used for sterile barrier system validation, which include the machine process, the effects of the sterilization process, distribution, handling, and shipping events, are beyond the scope of this part. See YY/T 0681.15 for the resistance against shipping challenges of sterile barrier systems.
Note 5: This part does not address extreme climactic conditions that may exist in the shipping and handling environment. See YY/T 0681.16 for climatic adaptability test of sterile barrier systems.
2 Normative references
The following referenced documents are indispensable for the application of this document. For dated references, only the edition cited applies. For undated references, the latest edition of the referenced document (including any amendments) applies.
GB/T 4857.2 Packaging - Basic tests for transport packages - Part 2: Temperature and humidity conditioning
GB/T 19633.1-2015 Packaging for terminally sterilized medical devices - Part 1: Requirements for materials, sterile barrier systems and packaging systems
3 Terms and definitions
For the purposes of this document, the terms and definitions given in GB/T 19633.1-2015 and the following apply.
3.1
accelerated aging
storage of samples at an elevated temperature in order to simulate real time aging in a reduced amount of time
3.2
accelerated aging factor
an estimated or calculated ratio of the time to achieve the same level of physical property change as a sterile barrier system stored at real time conditions
Note: The aging factor for a 10℃ increase or decrease in the temperature, Q10, is a conservative estimate of the accelerated aging factor.
3.3
accelerated aging temperature
the elevated temperature at which the aging study is conducted, and it may be based on the estimated storage temperature, estimated usage temperature, or both
3.4
accelerated aging time
the length of time the accelerated aging is conducted
3.5
ambient temperature
storage temperature for real-time aging samples that represents storage conditions
3.6
sterile barrier system shelf life
the amount of time that a sterile barrier system can be expected to remain in storage at ambient conditions, or under specified conditions of storage, and maintain its critical performance properties
Note: “Shelf life” is a term frequently used in the laws and regulations of China, referred to as “expiry date” in GB/T 19633.1-2015.
3.7
real-time aging
aging of samples under storage at ambient conditions
Note: The term “real-time aging” is referred to as "actual-time aging" in GB/T 19633.1-2015.
3.8
real-time equivalent
amount of real-time aging to which given accelerated aging conditions are estimated to be equivalent
3.9
zero time
the beginning of an aging study
4 Significance and use
4.1 The loss of sterile barrier system integrity may occur as a result of physical properties of the materials and adhesive or cohesive bonds degrading over time and by subsequent dynamic events during shipping and handling.
4.2 The packaging system shall provide physical protection and maintain integrity of the sterile barrier system. The sterile barrier system shall maintain sterility to the point of use or until the expiry date. Stability testing shall demonstrate that the sterile barrier system maintains integrity over time. Stability testing using accelerated aging protocols shall be regarded as sufficient evidence for claimed expiry date until data from real time aging studies are available.
4.3 Real time aging programs provide the best data to ensure that sterile barrier system materials and sterile barrier system integrity do not degrade over time. However, due to market conditions in which products become obsolete in a short time, and the need to get new products to market in the shortest possible time, real time aging studies do not meet this objective. Accelerated aging studies can provide an alternative means. To ensure that accelerated aging studies do truly represent real time effects, real time aging studies must be conducted in parallel to accelerated studies. Real time studies must be carried out to the claimed shelf life of the product and be performed to their completion.
4.4 Conservative accelerated aging factors shall be used if little is known about the sterile barrier system material being evaluated. More aggressive accelerated aging factors may be used with documented evidence to show a correlation between real time and accelerated aging.
4.5 When conducting accelerated aging programs for establishing claimed shelf life, it shall be recognized that the data obtained from the study is based on conditions that simulate the effects of aging on the materials. The resulting creation of an expiry date or shelf life is based on the use of a conservative estimate of the aging factor (for example, Q10) and is tentative until the results of real time aging studies are completed on the sterile barrier system.
Note: Determining accelerated aging factor is beyond the scope of this part.
5 Apparatus
5.1 Room (or cabinet) of such size that samples may be individually exposed to circulating air at the temperature and relative humidity chosen.
5.2 Control apparatus, capable of maintaining the room (cabinet) at the required atmospheric conditions within the tolerance limits.
5.3 Hygrometer, the instrument used to indicate the relative humidity, which should be accurate to ±2 %.
Note: A psychrometer may be used either for direct measurement of relative humidity or for checking the hygrometer.
5.4 Thermometer, any temperature-measuring device which may be used provided it can accurately indicate the temperature to within 0.1℃ and be properly recorded.
Note: The dry-bulb thermometer of the psychrometer may be used either for direct measurement or for checking the temperature-indicating device.
Foreword i
1 Scope
2 Normative references
3 Terms and definitions
4 Significance and use
5 Apparatus
6 Accelerated aging theory
7 Accelerated aging plan
8 Post-aging testing guidance
9 Report
Annex A (Normative) Accelerated aging of polymers
Annex B (Informative) Examples for sterile barrier system shelf-life test plan
Annex C (Informative) Using relative humidity in aging protocols
Bibliography
ICS 11.080.040
C 31
中华人民共和国医药行业标准
YY/T 068 1.1—2018
代替YY/T 0681.1—2009
无菌医疗器械包装试验方法
第1部分：加速老化试验指南
Test methods for sterile medical device package—
Part 1：Test guide for accelerated aging
2018-12-20发布 2020-01-01实施
国家药品监督管理局 发布
前言
YY/T 0681《无菌医疗器械包装试验方法》分为16个部分：
——第1部分：加速老化试验指南；
——第2部分：软性屏障材料的密封强度；
——第3部分：无约束包装抗内压破坏；
——第4部分：染色液穿透法测定透气包装的密封泄漏；
——第5部分：内压法检测粗大泄漏(气泡法)；
——第6部分：软包装材料上印墨和涂层抗化学性评价；
——第7部分：用胶带评价软包装材料上墨迹或涂层附着性；
——第8部分：涂胶层重量的测定；
——第9部分：约束板内部气压法软包装密封胀破试验；
——第10部分：透气包装材料微生物屏障分等试验。
——第11部分：目力检测医用包装密封完整性；
——第12部分：软性屏障膜抗揉搓性；
——第13部分：软性屏障膜和复合膜抗慢速戳穿性；
——第14部分：透气包装材料湿性和干性微生物屏障试验；
——第15部分：运输容器和系统的性能试验；
——第16部分：包装系统气候应变能力试验。
本部分为YY/T 0681的第1部分。
本部分按照GB/T 1.1—2009给出的规则起草。
本部分代替YY/T 0681.1—2009《无菌医疗器械包装试验方法 第1部分：加速老化试验指南》，与YY/T 0681.1—2009相比，除编辑性修改外主要技术变化如下：
——对于无菌包装，用术语“无菌屏障系统”代替术语“包装”；
——“实际时间老化”统一修改为“实时老化”；
——在“意义和应用”中条款4.2修改为“包装系统应……”；
——在“意义和应用”中增加条款4.5；
——在“仪器”5.4中要求温度计“能记录”；
——在“加速老化理论”中增加条款6.5；
——在“加速老化计划”条款7.2.3中删除“比如，选择的温度宜至少比材料的Tg低10℃”；
——在“加速老化计划”条款7.2.3下增加了注3、注4；
——在“加速老化计划”中增加条款7.4.5；
——在“加速老化计划”中删除了条款7.5；
——对“8老化后试验指南”进行了整体修订；
——附录B删除了图B.1；
——附录B.5删除“适当时，可按ASTM D 4169规范进行……”；
——附录B.6的注修改为“湿度的影响可作为包装系统设计……”；
——增加附录C(资料性附录)“老化方案中使用的相对湿度”。
请注意本文件的某些内容可能涉及专利。本文件的发布机构不承担识别这些专利的责任。
本部分由国家药品监督管理局提出。
本部分由全国医用输液器具标准化技术委员会(SAC/TC 106)归口。
本部分代替了YY/T 0681.1—2009。
无菌医疗器械包装试验方法
第1部分：加速老化试验指南
1 范围
YY/T 0681的本部分规定了设计加速老化方案的指南。
本部分适用于快速确定GB/T 19633.1—2015中所规定的无菌屏障系统无菌完整性和其包装材料组件物理特性受所经历时间的影响。
注1：用YY/T 0681的本部分获得的信息用以支持医疗器械无菌屏障系统的有效期限(即货架寿命)。
本部分不适用于实时老化方案。
注2：加速老化试验中涉及含或不含器械的无菌屏障系统整体，本部分不涉及在新产品开发中或评价时要求的无菌屏障系统材料与器械相互作用的相容性。
注3：实时老化试验是用来确定加速老化试验结果的一项基本老化研究。
注4：本部分不涉及无菌屏障系统确认的方法。包括其受机械加工、灭菌过程、流通、搬运和运输等事件的影响。无菌屏障系统的抗运输挑战的能力见YY/T 0681.15。
注5：本部分不涉及模拟运输环境中可能经受的极限气候条件的影响。无菌屏障系统的气候应变能力试验见YY/T 0681.16。
2规范性引用文件
下列文件对于本文件的应用是必不可少的。凡是注日期的引用文件，仅注日期的版本适用于本文件。凡是不注日期的引用文件，其最新版本(包括所有的修改单)适用于本文件。
GB/T 4857.2包装 运输包装件基本试验 第2部分：温湿度调节处理
GB/T 19633.1—2015 最终灭菌医疗器械包装 第1部分：材料、无菌屏障系统和包装系统的要求
3术语和定义
GB/T 19633.1—2015界定的以及下列术语和定义适用于本文件。
3.1
加速老化 accelerated aging
将样品贮存在某一较高的温度，以缩短时间来模拟实时老化。
3.2
加速老化因子 accelerated aging factor
一个估计的或计算出的与实时条件贮存的包装达到同样水平的物理性能变化的时间比率。
注：温度增加或降低10℃的老化因子(Q10)是一个保守估计的加速老化因子。
3.3
加速老化温度accelerated aging temperature
进入老化研究的某一较高温度，它是基于估计的贮存温度、估计的使用温度，或两者来推算出的。
3.4
加速老化时间accelerated aging time
进行加速老化试验的时长。
3.5
环境温度 ambient temperature
代表贮存条件的实际老化时间样品的贮存温度。
3.6
无菌屏障系统货架寿命sterile barrier system shelf life
无菌屏障系统在环境条件下或规定的贮存条件下保持其关键性能参数的预期贮存的时长。
注：“货架寿命”是我国法规文件中经常使用的术语，在GB/T 19633.1—2015中称为“有效期限”。
3.7
实时老化 real-time aging
将样品贮存在环境条件下的老化过程。
注：术语“实时老化”在GB/T 19633.1—2015中又称“实际时间老化”。
3.8
实时等同real-time equivalent
对给定的加速老化条件估计的与实时老化等同的时长。
3.9
零时刻zero time
老化研究的开始时间。
4意义和应用
4.1 材料物理性能随时间的降低和粘接或热合处的材料随时间的降解以及在随后的运输和搬运中的动态事件，可能会导致无菌屏障系统完整性的丧失。
4.2包装系统应提供物理保护并保持无菌屏障系统的完整性。无菌屏障系统应在使用前或有效期限内保持其无菌状态。稳定性试验应证实无菌屏障系统始终保持其完整性。采用加速老化方案的稳定性试验，在实际老化研究的数据出具之前应被视为标称有效期限的充分证据。
4.3实时老化程序为确保无菌屏障系统材料和无菌屏障系统完整性不随时间而降解提供了最佳数据。但在产品更新较快的市场条件下，新产品需要在尽可能短的时间内投入市场，实时老化研究就不能满足这一目的。加速老化研究提供了另一个可供选择的方法。为了确保加速老化研究真实地代表实时老化效应，实时老化研究应与加速老化研究同步进行。实时老化研究应进行至产品标称的货架寿命，并直至完成。
4.4如果对被评价的无菌屏障系统材料缺乏了解，应使用保守的加速老化因子。可以使用更切合实际的加速老化因子，但要用形成文件的证据表明实时老化和加速老化之间的关系。
4.5 当为建立标称的货架寿命而进行加速老化程序时，应认识到研究所得到的数据是基于对材料老化效果的模拟。建立的有效期限或货架寿命是基于采用保守估计的老化因子(如Q10)形成的，在无菌屏障系统实时老化研究完成之前只是暂时的。
注：加速老化因子的确定不在本指南的范围内。
5仪器
5.1 房间(或箱)，其大小可以使样品独立地暴露于选定的温度和相对湿度的循环空气中。
5.2控制仪器，能使房间(箱)在极限偏差内保持所需大气条件。
5.3湿度计，用于指示相对湿度的设备，其相对湿度精度宜为±2％。
注：干湿球温度计既可直接测量相对湿度，也可用其核查湿度计。
5.4温度计，可使用任何精度为0.1℃的能记录和显示温度的测量装置。
注：干湿球温度计的干球温度计可直接测量温度，也可用其核查温度显示装置。
6加速老化理论
6.1 材料的加速老化是指与材料或无菌屏障系统的安全性和功能性有关的材料特性随时间加速变化。
6.2在老化研究中，在一段相对短的时间内使材料或无菌屏障系统经受比通常环境更严酷或更频繁的外部应变。
6.3加速老化技术是基于这样的假定，即材料退化中的化学反应遵循阿列纽斯反应速率函数。这一函数表述了均相过程的温度每增加或降低10℃，大约会使其化学反应的速率加倍或减半。
6.4 Q10的确定方法是，在各种温度下对各材料进行试验，并定义温度每改变10℃各材料间反应速率的差异。建立材料退化的动力学模型十分复杂和困难，不在本部分范围内。
6.5加速老化方案中的加速老化时间计算用不到湿度因子，但与实际条件不相符合的极端温度和湿度条件可能会对整个无菌屏障系统的性能研究带来影响。这应另行开展研究，与材料的老化并无关系。
7加速老化计划
7.1 材料表征
加速老化理论及其应用与包装材料的组成直接相关。可能影响加速老化研究结果的材料特性包括：
a)组成；
b)形态学(玻璃态、非结晶态、半晶质态、高度结晶态，百分结晶度，等)；
c)热转化温度(Tm、Tg、Ta)；
注：Tm：材料的熔化温度；Tg：玻璃化转变温度；Tα：阿尔法温度，热变形温度。
d)添加剂、过程助剂：催化剂、润滑剂、残留溶剂、腐蚀气体和填料。
7.2加速老化计划设计指南
7.2.1 应在医疗器械和无菌屏障系统材料表征的基础上考虑温度限，以确保初始的保守老化因子适宜。宜根据包装材料的表征和预期的贮存条件来确定试验所用温度。材料表征和组成是建立加速老化温度限的因素，温度选择宜避免材料发生任何物理转变。
7.2.2选择能代表实际产品贮存和使用条件的室温或环境温度。
注：该温度通常在20℃～25℃，25℃的温度被认为是保守值。
7.2.3在材料表征基础上选择加速老化温度。加速老化温度越高，加速老化因子就越大，从而加速老化的时间就越短。应注意，不能无节制地靠提高加速老化温度来缩短加速老化的时间。过高的温度可能会对材料产生实时温度或室温下不可能发生的影响(见附录A)。按下列指南选择老化温度：
a)在考虑材料的热转化温度的基础上，加速老化温度宜低于材料的任何转化温度或低于无菌屏障系统的形变温度；
b)加速老化温度不超过60℃，除非证实更高的温度适宜；
注1：不推荐使用高于60℃的温度，因为在许多聚合系统中，发生像百分结晶度、自由基形成和过氧化物降解之类的非线性变化的概率较高。
注2：如果对含有液体或其他易挥发成分的无菌屏障系统试验，出于安全的考虑可能需要选择较低的温度。
注3：可接受试验温度的极限偏差为±2℃，相对湿度的极限偏差为±5％。由于加速老化方案中无菌屏障系统成品的货架寿命是基于2.0的保守老化因子，低于方案中规定温度的任何长时间偏离都可通过增加总的试验持续时间来进行补偿，以免造成老化方案的意图失效。
注4：当试验温度发生长时间偏离时，需要评定该温度对包装材料的影响，和/或为达到期望的货架寿命估计对试验期所需的调整。
c)当材料表征表明提高老化温度不可行时，只能选择实时老化。
7.3加速老化因子的确定
7.3.1 用阿列纽斯公式，取Q10等于2，是计算老化因子的通用的和保守的方法。
注：如果所研究包装系统在文献中有充分表征，可以采用较为积极的反应速率系数，如Q10=2.2～2.5。系统损坏的水平和性质应与文献中报道的相似，以确保反应速率系数和加速老化温度保持在适宜的限度内。这是制造商的责任。详见参考文献[6]、[7]。
7.3.2按式(1)计算加速老化因子的估计值：
(1)
式中：
AAF——加速老化因子；
TAA——加速老化温度，单位为摄氏度(℃)；
TRT——环境温度，单位为摄氏度(℃)。
7.3.3用式(2)确定加速老化时间：
AAT＝RT/AAF (2)
式中：
AAT——加速老化时间；
RT——期望或要求的实际时间；
AAF——加速老化因子。
注：时间-温度关系的图示见附录A。使用式(1)和式(2)计算示例的试验计划举例参见附录B。
7.3.4对研究中的无菌屏障系统信息缺乏了解时，以上为其提供了选择适当的保守老化因子。保守的方案可能会预测出不利于制造商的相对较短的货架寿命，当得不到必要信息来更准确和积极地预测货架寿命时，应从病人安全最大化的角度考虑问题。
7.4加速老化方案步骤
7.4.1选择Q10值。
7.4.2 根据市场需求、产品需求等情况确定所期望的无菌屏障系统货架寿命。
7.4.3确定老化试验的时间间隔，包括零时刻。
7.4.4确定试验条件，环境温度和加速老化温度。
7.4.5决定老化研究中是否采用湿度条件。如采用，确定相对湿度(RH)目标值及允许偏差。
注：与老化试验采用的相对湿度对应的实际绝对湿度条件参见附录C。
7.4.6 用Q10、TRT和TAA计算试验持续时间。
7.4.7定义无菌屏障系统的材料特性、密封强度和密封完整性试验、样本量和接受准则。
7.4.8在加速老化温度下对样品进行加速老化。与此同时，在实时老化条件(环境温度)下对样品进行实时老化。
7.4.9评价加速老化后无菌屏障系统与最初无菌屏障系统要求相应的性能，例如，包装密封强度、包装完整性。
7.4.10对实时老化后无菌屏障系统是否满足其最初设计要求进行评价。
注：前期的加速老化因子法，是一个评价老化对材料和密封造成长期影响的简单而又保守的技术。然而，如同所有的加速老化技术一样，老化试验所估计的货架寿命还要由实时老化数据来加以确定。
8老化后试验指南
8.1 对经受老化(如，加速老化和实时老化)后的无菌屏障系统评价其物理特性和完整性。
8.2选择用于评价的试验宜能对材料或包装的最关键功能或最易因老化而失败的功能进行挑战。
8.3 宜对经受老化的不含器械的无菌屏障系统各组成材料及所有密封或闭合进行评价，评价其强度特性和维持完整性能力的各种降低情况。
8.4老化试验或稳定性试验和性能试验是两个不同的试验。性能试验评价生产、灭菌过程以及搬运、贮存和运输环境所施加应力导致的包装系统和产品间的相互作用。一个特定的无菌屏障系统的老化不受其物理结构或内装物的影响；只要无菌屏障系统经受相同灭菌过程，无论其物理结构和内装物如何，材料和密封预期所经受的老化就相同。
8.5 如果包装系统已有形成文件的并满足预期包装系统要求的诸如密封强度、戳穿性或抗冲击性等性能的合格判定极限值，那么所规定的物理试验数据宜完整。
8.6有时，包装性能试验可在老化后的包装系统上进行。以评价老化后包装系统在模拟的流通、搬运和贮存过程中的性能，并同时收集器械组件老化特性的证据。出于此目的，所有老化样品应包含器械或模拟器械和所有构成包装系统的包装材料。
8.7在所有老化试验前建立接受准则。可以使用几种不同的评价方法。一种是用零时刻性能数据与货架寿命试验终点最终性能数据对比；一种是分析所有评价时段的数据走势；最后一种是只使用最后时段的试验结果。
9报告
加速老化试验报告应有以下信息：
a)试验前制定的书面试验方案，规定加速老化条件(试验温度、湿度、周期、环境温度)、时间框架、样本大小、无菌屏障系统描述、抽样时间间隔、各时间间隔内所规定的试验；
b)所用老化试验箱温度和相对湿度，以及经校准的、用于测量和监视老化条件仪器；
c)评价无菌屏障系统所用的试验方法标准；
d)物理和微生物试验所用设备清单，包括校准日期；
e)老化后试验结果，包括用于确定无菌屏障系统是否满足性能规范准则的统计学方法。
附 录 A
(规范性附录)
聚合物的加速老化
无菌屏障系统在选定温度(℃)下的热老化相当于1年的室温老化的时间(图A.1)。
时间-温度
当聚合物在选定温度(℃)下热老化时相当于1年室温老化的时间(周数)
·Q10=Δ10℃反应速度常数
·确保室温=22℃
FDA1991推荐的保守的比率
一阶化学反应保守的可接受比率
温度/℃
时间/周
室温
老化温度/℃
大多数医用聚合物建议的温度上限
图A.1聚合物的加速老化
附 录 B
(资料性附录)
无菌屏障系统货架寿命试验计划举例
B.1 选择Q10值
选择保守的加速老化因子估计值，例如Q10＝2(见图A.1)。
B.2确定时间间隔
确定与期望的货架寿命对应的老化时间点，例如2年和3年两个时间点。
注：常采用走势分析来表征老化对材料和无菌屏障系统特性的影响。加速老化时间点的数量最少设一个，但必须有与期望的货架寿命相对应的时间点(期望的货架寿命除以老化因子)；然而，只使用一个加速时间点，会有这样的风险，即无法从前面的加速老化时间点得出预警，从而导致试验失败。走势分析宜考虑至少有三个时间点。
B.3样品准备
按确认过的生产过程准备试验样品。
注：用于零时刻、灭菌和加速老化的无菌屏障系统，可以不包装产品或包装模拟产品。
B.4灭菌
用确认过的灭菌过程对无菌屏障系统进行灭菌。灭菌过程可能影响材料或无菌屏障系统的稳定性。老化研究前，材料和无菌屏障系统宜经受最严苛的灭菌过程条件或预期使用的循环次数。
B.5 状态调节
按GB/T 4857.2对样品进行状态调节。
注：当器械有保护性包装时，可将无菌屏障系统性能试验作为老化方案的一部分来进行，以确定运输、搬运和贮存对无菌屏障系统的长期影响。是在老化前还是老化后进行性能试验，将取决于该研究是模拟先运输然后再在医院货架贮存，还是模拟先在制造商货架贮存然后再运输。但也可能有不必要进行性能试验的情况。如果包装系统已有形成文件的并满足预期包装系统要求的诸如密封强度、戳穿性或抗冲击性等性能的合格判定极限值，那么所规定的物理试验数据宜完整。
B.6 实施老化
开始进行实时老化和加速老化。在相应的时间段内采用规定的加速老化温度。样品在升高的温度箱内放置的时间长度可用7.3.2中式(1)和7.3.3中式(2)来计算。
例如，Q10＝2，环境温度＝23℃，试验温度=55℃，
AAF＝2.0(55-23)/10=2.03.2=9.19：
AAT=365 d/9.19=39.7 d：
AAT≡加速老化条件下39.7 d，对应于货架寿命12个月(实时等同)
注：湿度的影响可作为包装系统设计性能鉴定试验的一部分进行评价。关于老化方案中湿度应用的更多信息参见附录C。
B.7加速老化结果评价
B.7.1 如果加速老化结果满足可接受准则，只代表产品的货架寿命被有条件确认，还要用实时老化研究的结果进行最终确认。
B.7.2 如果加速老化结果不满足可接受性准则，要么调查生产过程，对失败的医疗器械或无菌屏障系统进行重新设计，尝试确认较短的货架寿命，要么等待实时老化结果。如果实时老化结果可以接受，则货架寿命被确认。出现这种情况是由于加速老化程序比实时程序严苛所致。
B.8实时老化结果评价
B.8.1 如果实时老化结果满足可接受准则，无菌屏障系统的货架寿命即得到确认。
B.8.2如果实时老化结果不能足可接受准则，货架寿命必须减少到实际时间试验获得成功的最长的货架寿命。如果产品已经根据加速老化数据投放到市场，宜进行认真评审，形成文件，并采取相应措施。
附 录 C
(资料性附录)
老化方案中使用的相对湿度
C.1相对湿度
相对湿度水平的高或低可能会加剧许多材料的老化损伤。因而宜注意当所使用的湿度水平与温度相结合时，所产生的水汽水平可能不代表预期的环境贮存的水汽条件，并可能导致材料的非自然性物理变化(例如，多层共挤膜在水的作用下引起分层)。
C.2温度
加速老化时间的计算是基于温度而不是基于湿度的增加。如果为了保护材料免受破坏而有必要使用或控制湿度，宜在目标温度下建立相对湿度水平的范围，该范围的建立基于对材料的了解、材料供应商的建议和历史信息。用于控制湿度的设备或操作过程的局限性也宜予以考虑。如果不使用湿度或不需要控制湿度，目标温度一经确定，本文件可为温度范围和偏移提供指南并用来计算老化时间。
注：表C.1提供了不同温度下对应于一个恒定水汽含量的相对湿度的关系的示例。
表C.1 相对湿度与恒定水蒸汽含量和温度之间的对应关系
温度/℃ 相对湿度/％ 水含量
23 50.0 13 750×10-6
40 19.1 13 750×10-6
50 11.4 13 750×10-6
55 9.0 13 750×10-6
60 7.1 13 750×10-6
注：可从互联网下载用于计算不同温度和相对湿度条件下水蒸气含量的计算器。
C.3温度和湿度的关系
在考虑C.1和C.2中提及的材料和过程的局限性的前提下，用图C.1来确定应用中不同温度下相应的空气中水汽浓度。
C.4湿度对材料的影响需在老化方案以外单独评价
老化方案中包含相对湿度并不预期用来评定湿度对包装材料的影响，如果需要这种评定，宜在一个事先确定的湿度极限下在老化方案外单独进行。
浓度
干球温度/℃
图C.1 作为温度和相对湿度函数的空气中的水浓度
参 考 文 献
[1]GB/T 6999环境试验用相对湿度查算表
[2]GB/T 11605—2005湿度测量方法
[3]GB/T 15171 软包装件密封性能试验方法
[4]YY/T 0681(所有部分)无菌医疗器械包装试验方法
[5]YY/T 0698(所有部分)最终灭菌医疗器械包装材料
[6]ISO/TS 16775 Packaging for terminally sterilized medical devices—Guidance on the appli-cation of ISO 11607-1 and ISO 11607-2
[7]AAMI TIR 22 ANSI/AAMI/ISO 11607最终灭菌医疗器械的包装的指南
[8]ASTM F 2097 Standard guide for design and evaluation of primary flexible packaging for medical products
[9]Hemmerich，K.J.，“General Aging Theory and Simplified Protocol for Accelerated Aging of Medical Devices，”Medical Plastics and Biomaterials，July/August 1998，pp.16-23
[10]Nelson，W.，“Accelerated Testing Statistical Models，Test Plans，and Data Analyses，”John Wiley and Sons，New York，1999.
[11]ASTM F 1980 Standard guide for accelerated aging of sterile barrier systems for medical devices
