Biological evaluation of medical devices —Part 4: Selection of tests for interactions with blood
1 Scope
This document specifies general requirements for evaluating the interactions of medical devices with blood.
It describes
a) a classification of medical devices that are intended for use in contact with blood, based on the intended use and duration of contact as defined in ISO 10993-1,
b) the fundamental principles governing the evaluation of the interaction of devices with blood,
c) the rationale for structured selection of tests according to specific categories, together with the principles and scientific basis of these tests.
Detailed requirements for testing cannot be specified because of limitations in the knowledge and precision of tests for evaluating interactions of devices with blood. This document describes biological evaluation in general terms and may not necessarily provide sufficient guidance for test methods for a specific device.
The changes in this document do not indicate that testing conducted according to prior versions of this document is invalid. For marketed devices with a history of safe clinical use, additional testing according to this revision is not recommended.
2 Normative references
The following documents contain provisions which, through reference in this text, constitute indispensable provisions of this document. For dated references, only the edition cited applies. For undated references, the latest edition (including any amendments) applies.
ISO 10993-1 Biological evaluation of medical devices — Part 1: Evaluation and testing within a risk management process
Note: GB/T 16886.1-2022 Biological evaluation of medical devices — Part 1: Evaluation and testing within a risk management process (ISO 10993-1: 2018, IDT)
ISO 10993-12 Biological evaluation of medical devices — Part 12: Sample preparation and reference materials
Note: GB/T 16886.12-2017 Biological evaluation of medical devices — Part 12: Sample preparation and reference materials (ISO 10993-12: 2012, IDT)
3 Terms and definitions
For the purposes of this document, the terms and definitions given in ISO 10993-1, ISO 10993-12 and the following apply.
ISO and IEC maintain terminological databases for use in standardization at the following addresses:
——IEC Electropedia: available at http://www.electropedia.org/
——ISO Online browsing platform: available at http://www.iso.org/obp
3.1
anticoagulant
agent which prevents or delays blood coagulation
Examples: Heparin, ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA), sodium citrate.
3.2
blood/device interaction
interaction between blood or a blood component and a device
3.3
coagulation
phenomenon that results from activation of the clotting (coagulation) factor cascade
Note to entry: Factors of the coagulation cascade and fibrinolytic systems can be measured following exposure to devices either in vitro or in vivo.
3.4
complement system
part of the innate immune system consisting of over 30 distinct plasma proteins, including enzymes, cofactors, and cellular receptors which may be involved in the promotion of thrombosis
Note 1 to entry: Effector molecules produced from complement components are possible components in the phenomena of inflammation, phagocytosis and cell lysis. Complement activation related to immunotoxicity, hypersensitivity and generation of anaphylatoxins is not covered in this document. (See ISO/TS 10993-20.)
Note 2 to entry: The focus in this document is complement activation as it can promote and accelerate haemolysis, platelet and leukocyte activation and thrombosis on device material surfaces. (See also Annex E on complement activation.)
3.5
direct blood contact
term used when the device or device material comes into physical contact with blood or blood constituents
3.6
embolization
process whereby a blood thrombus, or foreign object, is carried in the bloodstream and which may become lodged and cause obstructed blood flow downstream
3.7
ex vivo test system
term applied to a test system that shunts blood directly from a human subject or test animal into a test chamber located outside the body
Note to entry: If using an animal model, the blood may be shunted directly back into the animal (recirculating) or collected in test tubes for evaluation (single pass). In either case, the test chamber is located outside the body.
3.8
haematology
study of blood that includes quantification of cellular and plasma components of the blood
3.9
haematocrit
ratio of the volume of erythrocytes to that of whole blood in a given sample
Foreword i
Introduction iv
1 Scope
2 Normative references
3 Terms and definitions
4 Abbreviated terms
5 Types of devices in contact with blood (as categorized in ISO 10993-1)
5.1 Non-blood-contact devices
5.2 External communicating devices
5.2.1 General
5.2.2 External communicating devices that serve as an indirect blood path
5.2.3 External communicating devices directly contacting circulating blood
5.3 Implant devices
6 Characterization of blood interactions
6.1 General requirements
6.2 Categories of tests and blood interactions
6.2.1 Recommended tests for interactions of devices with blood
6.2.2 Non-contact devices
6.2.3 External communicating devices and implant devices
6.2.4 Limitations
6.3 Types of tests
6.3.1 In vitro tests
6.3.2 Ex vivo tests
6.3.3 In vivo tests
Annex A (Informative) Preclinical evaluation of cardiovascular devices and prostheses
Annex B (Informative) Recommended laboratory tests — Principles, scientific basis and interpretation
Annex C (informative) Thrombosis — Methods for in vivo testing
Annex D (Informative) Haematology/haemolysis — Methods for testing — Evaluation of haemolytic properties of medical devices and medical device materials
Annex E (Informative) Complement — Methods for testing
Annex F (Informative) Less common laboratory tests
Annex G (Informative) Tests which are not recommended
Bibliography
医疗器械生物学评价
第4部分：与血液相互作用试验选择
1 范围
本文件规定了医疗器械与血液相互作用评价的通用要求。
本文件给出了：
a) 按照ISO 10993-1规定的预期用途和接触时间对接触血液的医疗器械进行分类；
b) 器械与血液相互作用基本评价原则；
c) 根据具体器械分类，结合试验基本原理和科学依据选择组合相应试验的原则。
由于受器械与血液相互作用方面的认识以及试验的精密度所限，不能规定详细的试验要求，因而本文件只是对生物学评价进行概括性的描述，未必能为具体器械提供足够的试验方法指南。
本文件的变化并不表明根据之前的版本进行试验是无效的。对具有安全临床使用史的上市器械，不推荐按照本次修订进行附加的试验。
2 规范性引用文件
下列文件中的内容通过文中的规范性引用而构成本文件必不可少的条款。其中，注日期的引用文件，仅该日期对应的版本适用于本文件；不注日期的引用文件，其最新版本(包括所有的修改单)适用于本文件。
ISO 10993-1 医疗器械生物学评价 第1部分：风险管理过程中的评价与试验(Biological evaluation of medical devices—Part 1：Evaluation and testing within a risk management process)
注：GB/T 16886.1—2022 医疗器械生物学评价 第1部分：风险管理过程中的评价与试验(ISO 10993-1：2018，IDT)
ISO 10993-12 医疗器械生物学评价 第12部分：样品制备与参照材料(Biological evaluation of medical devices—Part 12：Sample preparation and reference materials)
注：GB/T 16886.12—2017 医疗器械生物学评价 第12部分：样品制备与参照材料(ISO 10993-12：2012，IDT)
3 术语和定义
ISO 10993-1和ISO 10993-12界定的以及下列术语和定义适用于本文件。
ISO和IEC维护的用于标准化的术语数据库，地址如下：
——IEC 电子百科：http：//www.electropedia.org/；
——ISO在线浏览平台：http：//www.iso.org/obp。
3.1
抗凝剂 anticoagulant
防止或延缓血液凝固的制剂。
示例：肝素，乙二胺四乙酸(EDTA)、枸橼酸钠。
3.2
血液/器械相互作用 blood/device interaction
血液或血液成分与器械间的相互作用。
3.3
凝血 coagulation
凝固(凝血)因子级联活化作用所致的现象。
注：体内或体外接触器械之后，通过测定凝血级联因子和纤维蛋白溶解系统进行。
3.4
补体系统 complement system
先天免疫系统的一部分，由30多种特定的血浆蛋白质组成，包括可能与促进血栓形成相关的酶、辅助因子和细胞受体。
注1：补体成分产生的效应分子，可能与炎症、吞噬作用和细胞溶解现象有关。本文件不包括与免疫毒性、超敏反应和过敏毒素产生相关的补体激活。(见ISO/TS 10993-20)
注2：本文件关注的是能促进和加速器械材料表面的溶血、血小板和白细胞活化及血栓形成的补体激活。(另见附录E补体激活)。
3.5
直接血液接触 direct blood contact
器械或器械材料与血液或血液成分的物理接触。
3.6
栓塞 embolization
血流中携带的血栓或异物可能淤塞并导致下游血液流动阻塞的过程。
3.7
半体内试验系统 ex vivo test system
将人体或实验动物的血液直接分流至体外的试验容器的试验系统。
注：如果使用动物模型，血液可能直接返回动物体内(循环)，或收集至试管内进行评价(单向通过)。这两种情况下试验容器位于体外。
3.8
血液学 haematology
对血液方面的研究，包括细胞组分和血浆成分定量测定。
3.9
红细胞比容 haematocrit
给定血样中红细胞占全血容积的比率。
3.10
溶血 haemolysis
血红蛋白通过破裂的红细胞或细胞膜部分受损但仍完整的红细胞中释放出来的过程。
3.11
血液相容性 haemocompatible
与血液接触的器械或器械材料不会引起任何明显临床意义的不良反应如血栓、溶血(3.10)、血小板、白细胞以及补体激活和/或其他血液相关的不良事件。
3.12
间接血液接触 indirect blood contact
器械与患者血路的某一点接触，并充当进入血管系统的通道。
示例：药物或胃肠外营养液输送装置。
3.13
合法上市的对照器械 legally-marketed comparator device
已被批准的或经长期确认的、安全性已被认可的医疗器械，在设计、材料和临床使用都类似的试验器械的体外或体内安全评价中作为参照对照。
注：合法上市的对照器械可能有必要与试验器械的注册监管地区相同。
3.14
非血液接触 non-blood-contact
器械或材料与病人人体接触时，器械或潜在浸提出的物质不和血液发生直接或间接接触。
3.15
胶体渗透压 colloidal osmotic pressure
蛋白质或其他大分子量物质对血浆渗透活性的总体影响。
3.16
血小板 platelet
存在于血液中的无核细胞体，通过表面黏附、释放因子，和/或聚集成止血栓子而有助于血栓形成过程。
3.17
血小板黏附 platelet adherent
<材料或器械>具有允许或促进血小板(3.16)附着到其表面的趋势。
注1：由于其表面性质，血液接触时常常表征为相对于阴性对照、阳性对照和/或LMCD。
注2：血小板黏附不一定意味着血小板活化，即表面上的血小板可能被激活或不被激活。
3.18
凝血酶生成 thrombin generating
<材料或器械>由于其表面性质，具有促进或表现出凝血酶形成增加的趋势。
注：在血液接触时常常表征为相对于阴性对照、阳性对照和/或LMCD。
3.19
血栓形成作用 thrombogenic
<材料或器械>由于其表面性质，具有形成或促进血栓形成的趋势。
注：在血液接触时常常表征为相对于阴性对照、阳性对照和/或LMCD。
3.20
血栓栓塞 thromboembolization
脱落的血栓(3.21)移到下游，可能导致后续的血管阻塞或闭塞的过程。
3.21
血栓 thrombus
由红细胞聚集的血小板(3.16)、纤维蛋白和其他细胞成分组成的凝固混合物。
3.22
血栓形成 thrombosis
在流动全血中由凝血系统和血小板(3.16)激活引起，在体内、半体内或体外模拟条件下形成血栓(3.21)。
注：血栓形成也可能发生在血液静止的血管或器械的区域。
3.23
全血 whole blood
从人类志愿者或实验动物采集的未分离血液。
注：血液可能是非抗凝或抗凝的，例如含有枸橼酸钠或肝素作为抗凝剂。
4 缩略语
下列缩略语适用于本文件。
Bb：在旁路途径的激活中通过裂解(通过因子D)产生的因子B的酶促活性片段[enzymatically active fragment of Factor B produced by cleavage (by Factor D) in the activation of the alternative pathway]
β-TG：β-血栓球蛋白(beta-thromboglobulin)
C4d：经典途径补体激活的C4降解产物(degradation product of C4 by classical pathway complement activation)
C3a，C5a：C3和C5的补体裂解产物(complement split products from C3 and C5)
CH-50；溶解50％RBC悬浮液所需的补体量(amount of complement required to lyse 50％ of a RBC suspension)
D-Dimer：由D-片段二聚体组成的特异纤维蛋白降解产物(因子XⅢ交联纤维蛋白)[specific fibrin degradation products (F XⅢ cross-linked fibrin) consisting of D fragment dimer]
ELISA：酶联免疫吸附试验(enzyme-linked immunosorbent assay)
FDP：纤维蛋白/纤维蛋白原降解产物(fibrin/fibrinogen degradation products)
FPA：纤维蛋白肽A(fibrinopeptide A)
F1.2：从凝血酶原转化为凝血酶分裂出的非催化片段(也称为F1＋2)[the non-catalytic fragment split off from prothrombin in its conversion to thrombin (also referred to as F1＋2)]
iC3b；C3b灭活形式，C3子片段(inactive form of C3b， a sub-fragment of C3)
IFU：使用说明书(instruction for use)
IVC：下腔静脉(inferior vena cava)
LMCD：合法上市的对照器械(legally-marketed comparator device)
MRI；磁共振成像(magnetic resonance imaging)
PET：正电子发射断层扫描(positron emission tomography)
PF4：血小板因子4(platelet factor 4)
PRP：富血小板血浆(platelet-rich plasma)
PT：凝血酶原时间(prothrombin time)
PTT：部分凝血活酶时间(partial thromboplastin time)
SC5b-9：末端途径补体激活产物(product of terminal pathway complement activation)
SEM：扫描电子显微镜(scanning electron microscopy)
TAT：凝血酶-抗凝血酶复合物(thrombin-antithrombin complexes)
TCC：末端补体复合物，又称膜攻击复合物(MAC)；通过测量SC5b-9估计[terminal complement complex； also called membrane attack complex (MAC)； estimated by measuring SC5b-9]
TFPI：组织因子途径抑制物(tissue factor pathway inhibitor)
TT：凝血酶时间(thrombin time)
TxB2：血栓素B2(thromboxane B2)
5 与血液接触器械的类型(按ISO 10993-1分类)
5.1 非血液接触器械
非血液接触器械是不与人体内或返回人体的血液或血液成分直接或间接接触的器械。体外诊断器械和采血管是非血液接触器械的实例。一些器械，例如用于植入物的导引系统，可能同时包含血液接触和非接触血液的组件。
5.2 外部接入器械
5.2.1 总则
这类器械与循环血液接触，作为通向血管系统的通路。一些器械可能具有不同接触类型(直接和间接)的部件或部分。实例包括但不限于下列内容。
5.2.2 作为间接血路的外部接入器械
实例包括但不限于下列内容：
——血液采集器械；
——插管；
——细胞贮存器；
——血液及血制品贮存和输注器械(如管、袋)；
——延长器；
——血管内导管。
5.2.3 与循环血液直接接触的外部接入器械
实例包括但不限于下列内容：
——动脉粥样硬化切除术器械；
——直接或间接与血液接触的血液监测器械；
——心肺旁路回路；
——血液特异性物质吸附器械；
——供体和治疗性血浆置换器械；
——体外膜式氧合器；
——血液透析器/血液过滤器；
——心血管介入器械；
——血管内导管(球囊、成像、激光、超声)；
——白细胞滤除器；
——经皮循环辅助器械；
——冠状逆行灌注导管；
——血管内导丝。
5.3 植入器械
——植入器械大部分或全部植入血管系统。实例包括但不限于下列内容：
——瓣膜成形环；
——动静脉分流器；
——血液监测仪(可植入的)；
——循环辅助器械(心室辅助器械、人工心脏、主动脉内球囊泵)；
——栓塞器械；
——血管内合成血管移植物；
——植入式除颤器和复律器电极导线；
——下腔静脉滤器；
——血管内药物释放导管；
——血管内氧合器(人工肺)；
——机械或生物心脏瓣膜；
——起搏器导线；
——外科合成或生物血管移植物；
——血管支架。
6 血液相互作用特性
6.1 总体要求
重要提示——由于本文件是基础标准，因此可以提供合理的理由，以根据具体被表征的器械来说明试验类型选择的合理性。例如，在血栓形成试验类型中，体内血栓试验通常为判定器械性能的优选方法。然而，在某些情况下，包括了凝血、血小板.血液学和补体一系列试验结果的合理书面说明，可替代血栓形成试验。
6.1.1 图1列出了一个判定流程图，可用于确定是否需要进行血液相互作用试验。根据测定的主要过程或系统可将血液相互作用分为几类。表1列出了与循环血液接触器械示例和每种器械适宜的试验类别。该列表并非全面，应对未列入表中的器械作出合理的判断。
医疗器械如已有产品标准，产品标准中的生物学评价要求和试验方法优先于本文件的通用要求。
6.1.2 如有可能，试验应使用适宜的模型或系统模拟器械临床使用时的几何形状和与血液接触的条件。模拟参数宜包括适宜的接触时间、温度、灭菌条件、抗凝剂(以及水平；见6.1.12)和血流条件。例如，对有一定几何形状的器械如血管内支架，试验中用到的表面积(cm2)应考虑到其相对于体外试验系统中液体的体积。对于不确定或几何构造复杂[如作为栓塞剂的聚乙烯醇树脂(PVA)颗粒分散体]的器械，宜用重量替代表面积确定试验系统中使用的样品量。
宜只对直接或间接接触血液的部件进行试验。宜根据当前技术水平选择试验方法和参数。
适宜类型和水平的抗凝剂可以因器械使用说明和所进行的试验类型而有所不同。提供包括所用抗凝剂的具体类型和水平的信息以及辨别阳性和阴性反应能力的讨论。动物研究的6.1.6和C.2，体内和半体内试验的6.1.12，体外试验的6.3.1以及导管和导丝的A.3中有相关详细信息。
由于许多血液相容性试验被认为是严格依赖表面接触的，这样的试验(如补体激活)将不适用于间接接触的应用。
6.1.3 试验应设立相应的对照(阳性和阴性)，除非能证明这些对照可以省略。如有可能，试验宜包括临床已应用过的同品种器械(即LMCD)或经充分表征过的材料。
所用对照宜包括阴性和阳性参照材料。所有供试材料和LMCDs器械应符合制造商和实验室的全面质量控制和质量保证规范，并应能识别出材料和器械的来源、制造商、等级和型号。
6.1.4 出于筛选目的，可对用作器械部件的材料进行试验。但该类试验不能替代完全灭菌的供试器械或器械部件在模似或严于临床应用条件下进行的试验。
注1：在生产过程中的变化(包括使用生产助剂)可能会影响表面性质，或者完全灭菌的器械的化学特性，也可能影响血液相容性。
注2：当老化可能会影响最终的器械性能，也有必要使用老化样品。(例如，生物活性涂层如肝索的性质可能随着时间的推移而改变)
6.1.5 未模拟器械使用条件进行的试验，或许不能准确反映出临床应用中发生的血液/器械相互作用的性质。此外，短期体外或半体内试验预测实际临床应用性能的能力更适宜于短期临床应用接触而不是长期或永久接触。
注：候选器械材料(例如，不同的表面几何和功能性化学修饰)的简化试验可能是器械材料识别、优化和选择的关键步骤。
6.1.6 如果进行动物研究，预期用于半体内(外部接入器械)的器械宜在半体内条件下进行试验，而用于体内(植入物)的器械则宜在尽可能模拟临床使用的体内动物模型条件下进行。在研究方案中宜特别指出每个被评估的试验类别(见6.2.1)，并描述具体的评价方法。
